Storia della ricerca sulla LM

Dall’antico Egitto a oggi: la ricerca sulla lesione del midollo spinale

Per tutta la maggior parte della storia medica e scientifica, la lesione del midollo spinale e la paralisi sono state considerate irreversibili e intrattabili. Tornando indietro nel tempo all’antico Egitto, i medici ritenevano che non si potesse fare niente per aiutare chi veniva colpito da un danno spinale. Persino con l’approfondirsi delle conoscenze sul sistema nervoso e sulla sua funzione nel corso degli anni, è rimasta la convinzione che i nervi del sistema nervoso centrale (SNC, ovvero il cervello e il midollo spinale) non potessero ricrescere una volta lesionati.

Solo negli ultimi 35 anni questo dogma è stato completamente accantonato. È noto da tempo che i nervi periferici danneggiati presenti nel corpo sono in grado di rigenerarsi ed è possibile ripristinarne la piena funzione. Gli scienziati si sono chiesti cosa ci fosse di particolare nell’ambiente dei nervi periferici.

Negli anni ottanta, grazie ad alcuni esperimenti condotti su ratti, è stato dimostrato che le cellule del sistema nervoso centrale potevano far ricrescere le loro fibre nervose o assoni in condizioni di laboratorio che imitavano il sistema nervoso periferico (SNP).

Perché? In parte perché l’ambiente SNP fornisce alcune sostanze nutrienti gradite agli assoni dell’SNC e in parte perché l’ambiente SNC contiene molecole attivamente ostili alla riparazione dei nervi.

I ricercatori hanno iniziato a identificare le condizioni molecolari esatte che incoraggiano gli assoni a rigenerarsi in un corpo vivente. Hanno inoltre scoperto i fattori che impediscono la ricrescita degli assoni dell’SNC. Nei tardi anni ottanta è stato identificato il primo di questi ostacoli: potenti proteine che bloccano la rigenerazione, prodotte dalla guaina mielinica che avvolge i nervi del sistema nervoso centrale. Rimuovendo le proteine bloccanti, gli assoni sono stati in grado di crescere in modo piuttosto sostenuto.

Questa scoperta ha dato nuova linfa a un campo che era stato messo da parte come senza speranza e ha aperto la strada a una nuova era di ricerca a tutto tondo nell’ambito della biologia del midollo spinale.

Neuroprotezione

Anni novanta: gli scienziati si sono resi conto che il trauma al midollo spinale si sviluppa come un lungo danno a cascata.

Si parte dell’impatto che lesiona il midollo, seguito da una sequenza di danni cellulari legati all’infiammazione e al caos chimico nell’area della lesione. Nel 1990 è stato approvato un farmaco steroideo per la LM acuta.

Oggi: il lavoro per sviluppare un trattamento acuto efficace per il trauma del midollo spinale prosegue, grazie anche a conoscenze di gran lunga migliori sull’ambiente molecolare dopo la lesione che includono nuove scoperte sul ruolo della glia, della pressione sanguigna e della risposta immunitaria.

Sono in corso numerose sperimentazioni cliniche per testare farmaci e terapie basate sul raffreddamento o sulle cellule, che hanno dimostrato di ridurre al minimo il danno ai nervi e preservare la funzione in studi su animali.

Promozione della crescita degli assoni

Anni novanta: gli scienziati hanno iniziato a trattare i traumi nervosi con sostanze che promuovevano direttamente la crescita degli assoni o bloccavano le molecole di inibizione della crescita. Queste strategie si sono rivelate di successo, facendo rivivere singoli neuroni lesionati; nel caso di modelli animali, hanno anche portato a un recupero parziale della funzione del midollo spinale.

Oggi: gli scienziati continuano a modificare l’ambiente SNC per renderlo più ospitale per la crescita dei neuroni. È stata identificata una serie di molecole intrinseche che promuovono o inibiscono la crescita, così come una serie di molecole di promozione della crescita; entrambe continuano ad essere oggetto di test.

Una nuova entusiasmante area di ricerca ha dimostrato che un assone danneggiato di per sé non è in grado di elaborare una risposta efficace alla lesione. Studiando i codici genetici del corpo relativi allo sviluppo embrionico, gli scienziati sono stati in grado di riavviare la risposta del corpo alla lesione, dando vita in questo modo a una crescita senza precedenti degli assoni. Anche se si tratta di un importante sviluppo, questa via di ricerca richiede ulteriori studi.

La semplice ricrescita di un assone danneggiato non è sufficiente per ripristinare la funzione dei neuroni. Durante la crescita, inoltre, l’assone deve essere nutrito e sostenuto e quindi collegato a un target che produca una funzione utile, non dolore o spasticità.

Potenziamento della crescita compensativa

Anni novanta: gli scienziati hanno notato che i trattamenti progettati per riparare gli assoni danneggiati aiutavano anche i neuroni circostanti sani a crescere e supportare le cellule in via di recupero.

Oggi: i ricercatori stanno lavorando a una versione mirata di questo processo per ricostruire le reti neuronali danneggiate ma integre, in particolare in persone con lesioni del midollo spinale incomplete, ovvero coloro che hanno nervi non lesionati che potrebbero essere “convinti” a subentrare nella funzione di quelli danneggiati.

Plasticità

Anni novanta: fino all’inizio del 21° secolo, secondo il dogma di base, il sistema nervoso era un unico insieme di “fili” formatisi durante lo sviluppo e destinati a restare statici per tutta la durata della vita.

Oggi: gli scienziati sanno oggi che il cervello non è “cablato” in modo definitivo, anzi crea nuove cellule nervose durante l’età adulta. Inoltre, esistono modi per manipolare o potenziare la crescita neuronale. La lesione comporta una notevole rimappatura dei nervi per adattarsi all’interruzione del segnale. I circuiti del midollo spinale sono plastici, ovvero possono essere allenati per subentrare nella funzione nelle aree danneggiate. Semplici terapie come l’ipossia intermittente o l’esercizio fisico sembrano promuovere lo sviluppo di alcuni nervi legati alla funzione motoria.

Gli scienziati stanno studiando varie terapie basate su farmaci che possono rafforzare la neurogenesi e la plasticità. È stato dimostrato che la consapevolezza di per sé può influire sulla plasticità legata alla memoria e alla cognizione. L’uso della stimolazione elettrica del cervello o del midollo spinale per migliorare la funzione motoria incrementando la plasticità sta generando grande entusiasmo.

Quello dei minuscoli circuiti presenti nel midollo spinale è un campo non ancora completamente esplorato, ma promette di produrre terapie più precise che incoraggeranno la riparazione e la plasticità, mirate alle esigenze specifiche di chi è colpito da paralisi.

Cellule gliali

Anni novanta: gli scienziati avevano appena iniziato a comprendere che gli astrociti e gli oligodendrociti non erano semplici elementi riempitivi passivi o statici del sistema nervoso.

Oggi: il ruolo di queste cellule che aiutano il sistema nervoso continua a evolversi. Gli astrociti sono adesso noti come cellule che svolgono un ruolo fondamentale nella risposta alla lesione del sistema nervoso, sia positivamente, nutrendo i neuroni, sia negativamente, creando cicatrici che isolano le aree delle lesioni.

Gli oligodendrociti sono fondamentali per la formazione di mielina, la sostanza isolante sugli assoni nervosi che consente la trasmissione dei segnali elettrochimici. La perdita di mielina (che è anche la caratteristica distintiva di più sclerosi) sembra essere trattabile attraverso terapie basate su cellule.

Prevenzione della formazione di cicatrici

Anni novanta: il tessuto cicatriziale sul sito della lesione del midollo spinale funge da ostacolo sia chimico che fisico alla riparazione. Negli anni novanta, i ricercatori hanno individuato alcuni dei segnali molecolari di blocco della crescita relativi al tessuto cicatriziale e hanno iniziato a cercare modi per superare questi “messaggeri” inibitori.

Oggi: i ricercatori stanno testando enzimi che essenzialmente dissolvono la cicatrice e consentono ai nervi di attraversarne la barriera. Negli studi di laboratorio, gli animali hanno riguadagnato la funzione dopo l’applicazione di farmaci in grado di distruggere le cicatrici. Sono in programma sperimentazioni su esseri umani una volta definiti i dettagli tecnici.

Ponti artificiali

Anni novanta: gli assoni hanno bisogno di una base solida su cui crescere. Non sono in grado di colmare da soli la distanza fisica sul sito della lesione del midollo spinale. Negli anni novanta i ricercatori hanno iniziato a testare materiali ingegnerizzati che potevano aiutare i neuroni ad attraversare questi spazi vuoti. Hanno anche scoperto che alcuni tipi di cellule trapiantate possono colmare il vuoto. Le cellule di supporto trapiantate, come le cellule di Schwann e le glia olfattive (OEG), provenienti dal corpo di un animale da esperimento, hanno mostrato un potenziale eccezionale.

Oggi: i ricercatori hanno sviluppato impalcature polimeriche sintetiche e sostanze organiche (ovvero fibrine provenienti da pesci) come alternativa per colmare il vuoto per le cellule viventi.

Queste impalcature forniscono un supporto fisico alle cellule in crescita, ma potrebbero anche essere combinate con molecole di promozione della crescita, o persino cellule staminali, per promuovere il recupero della funzione.

I ricercatori stanno lavorando per migliorare il successo del trapianto di cellule specializzate. Esperimenti sugli animali hanno incoraggiato le sperimentazioni cliniche. I trapianti di OEG e di cellule di Schwann sono già passati alla fase delle sperimentazioni umane, così come l’uso di diversi tipi di cellule staminali. Nel caso di alcune sperimentazioni vengono coinvolte persone con lesioni a lungo termine, cosa particolarmente incoraggiante.

Cellule staminali

Anni novanta: gli scienziati sono riusciti a isolare le cellule staminali umane e hanno iniziato a trapiantare queste cellule negli animali per tentare di ricostruire i circuiti neurali danneggiati. Speravano che le cellule indifferenziate potessero migrare dove erano necessarie e modificarsi nei tipi di cellule mancanti. La questione delle cellule staminali ha fatto molto scalpore: sono state pubblicamente definite come una “cassetta degli attrezzi naturale” che poteva risolvere qualsiasi problema del corpo.

Purtroppo molte persone sono state attratte da cliniche oltremare che promuovevano la magia delle cellule staminali senza prove cliniche e scientifiche sufficienti a supporto di quanto dichiaravano.

Oggi: la grande promessa delle cellule staminali si sta lentamente realizzando. Sono in corso numerose sperimentazioni cliniche che testano queste cellule per una serie di condizioni, compresa la lesione del midollo spinale, sia acuta che cronica.

Gli scienziati che si occupano di cellule staminali hanno scoperto nuove forme di cellule, comprese le cellule pluripotenti indotte (iPSC), ovvero cellule del corpo, ad esempio una cellula della pelle, che possono essere programmate su uno stato più primitivo. Le iPSC si comportano in modo molto simile alle cellule staminali indifferenziate e senza presentare le questioni etiche legate alle cellule embrionali.

Riprogettazione della riabilitazione

Anni novanta: il settore della LM stava iniziando a comprendere che la riabilitazione significava ben più che offrire dispositivi e strumenti compensatori. L’importanza della terapia fisica nella riabilitazione della lesione del midollo spinale viene accertata e sottolineata da studi su animali ed esseri umani che hanno dimostrato che routine di passi strutturate e ripetitive possono incoraggiare il midollo spinale inferiore (sotto l’area della lesione) ad “apprendere” effettivamente come controllare il movimento senza input dal cervello.

Gli scienziati hanno anche scoperto che le terapie basate sull’attività hanno aumentato la produzione da parte del corpo di segnali molecolari che supportano la crescita degli assoni e la sopravvivenza dei neuroni.

Oggi: un’attività fisica efficace è diventata una componente standard della riabilitazione. Gli scienziati sono arrivati a capire che alcune forme di attività basate su modelli risvegliano circuiti nervosi dormienti nel midollo spinale e possono attivare un certo grado di funzione.

La camminata assistita su un tapis roulant in movimento è la base per il neurorecupero legato all’allenamento locomotorio. Portando questo concetto un passo oltre, i ricercatori hanno aggiunto all’attività la stimolazione del midollo spinale. In un ristretto numero di pazienti la stimolazione del midollo spinale ha provocato un recupero della funzione senza precedenti oltre a offrire benefici residui alla funzione cardiovascolare, della vescica e sessuale. Sono in arrivo ulteriori studi sugli esseri umani.

Esplorazione della frontiera genetica

Anni novanta: gli scienziati hanno iniziato a studiare la base genetica di come si sono formati il cervello e il midollo spinale.

Oggi: i ricercatori hanno una conoscenza più approfondita della biologia dello sviluppo e dei geni specifici che compongono i modelli che formano il nostro sistema nervoso prima della nascita.

Gli scienziati credono adesso che sia possibile attivare geni target per promuovere la crescita dei nervi in un animale adulto. Utilizzando sofisticate tecniche di screening basate su micro-array e i dati provenienti dall’analisi del genoma umano e dei topi, abbiamo oggi una migliore comprensione dei codici genetici del corpo per l’attività cellulare e il comportamento legato alla rigenerazione degli assoni.

Altre idee di ricerca moderne che 25 anni fa non esistevano

Terapie combinate: è probabile che nessuna terapia singola fornirà una cura per la lesione del midollo spinale; anzi, nel tempo, potrebbe rendersi necessaria una combinazione di terapie.

Interfaccia cervello-macchina: all’incirca negli ultimi dieci anni i bioingegneri sono stati in grado di imbrigliare le onde cerebrali degli animali, esseri umani compresi, per controllare dispositivi computerizzati.

Ad esempio, un macaco rhesus, utilizzando solo la mente, è stato in grado di attivare in modo preciso la mano paralizzata di un altro macaco. Una donna quadriplegica, utilizzando solo il pensiero, ha pilotato un simulatore di jet da combattimento. Un uomo quadriplegico, volgendo il pensiero verso un braccio protesico, è stato in grado di afferrare un bicchiere di birra e berlo. La ricerca in quest’area si muove molto rapidamente in numerosi laboratori.

Nuovi strumenti: gli scienziati hanno adesso a disposizione diversi modi per osservare la funzione nervosa negli animali viventi. Nuovi strumenti, compresa l’optogenetica, possono attivare e disattivare singole cellule utilizzando una sorgente luminosa. Nuovi metodi di manipolazione o persino di modifica di codici genetici sono adesso disponibili.

Big Data: la LM coinvolge adesso anche la bioinformatica. L’analisi dei cosiddetti Big Data consente ai ricercatori di ottenere vaste quantità di dati di ricerca per modelli e dettagli a livelli impossibili in precedenza. Nel campo sono stati anche compiuti grandi passi avanti verso la standardizzazione del modo in cui vengono effettuati gli esperimenti per velocizzare le scoperte e ridurre la ripetizione.

Metriche: per testare l’effetto di una terapia, i ricercatori hanno elaborato metodi molto precisi per misurare in modo coerente e accurato qualsiasi variazione nella funzione. Questo include una serie di test per la funzione delle mani e delle dita per qualsiasi terapia mirata per la lesione cervicale. Misurazioni di risultati appropriate e sensibili sono fondamentali per la pianificazione e l’esecuzione e, in ultima analisi, per il successo delle sperimentazioni cliniche.